【成分】本品主要成份为盐酸厄洛替尼。 化学名称： N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐 化学结构式： 分子式：C22H23N3O4·HCl 分子量：429.90
【功能主治】厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。本适应症是基于前述国外一项Ⅲ期临床研究结果得出。 对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实。 两个多中心安慰剂对照随机的Ⅲ期试验中一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示在铂类为基础的化疗（卡铂＋紫杉醇；或者吉西他滨＋顺铂）同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。
本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家临床试验药理基地或三级甲等医院使用。 厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。 剂量调整 患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。如果确诊是ILD（间质性肺病），则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗（参见【注意事项】警告－肺脏毒性）。 腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。 如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少50mg。 同时使用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）和伏立康唑等药物时应考虑剂量减量，否则可出现严重的不良事件。 治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可减少厄洛替尼AUC的2/3。应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其它可替代治疗。如果没有可替代的治疗，应考虑高于150mg的厄洛替尼的剂量。如果厄洛替尼的剂量上调了，则停止利福平或其它诱导剂时剂量应减少。其它CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草，如果可能也应避免使用这些药物（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。 厄洛替尼的清除在肝脏代谢和胆道分泌。因此厄洛替尼应慎用于肝脏功能障碍的患者。如果出现严重的不良反应应考虑厄洛替尼减量或暂停（参见【药代动力学】特殊人群－肝功能异常患者，【注意事项】肝功能异常患者和【不良反应】）。
【禁忌】对本品及成份过敏者禁用。
【注意事项】本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家肿瘤药物临床试验基地或三级甲等医院使用。厄洛替尼可能存在临床上显著的药物相互作用。警告肺毒性因NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。在随机单药治疗NSCLC试验中(参见【临床试验】)，间质性肺病样事件的发生率(0.8%)在厄洛替尼组和安慰剂组一样。在治疗胰腺癌试验中-联合吉西他滨(参见【临床试验】)，间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼+吉西他滨组为2.5%，在安慰剂+吉西他滨组为0.4%。所
【不良反应】安全性资料来自国外856例厄洛替尼单药治疗的癌症患者，308例接受厄洛替尼100或150mg联合吉西他滨治疗胰腺癌的患者，和1228例厄洛替尼与化疗同时治疗的患者。服用厄洛替尼治疗NSCLC、胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良事件，包括致命的事件(参见【注意事项】警告-肺脏毒性和【用法用量】剂量调整)。非小细胞肺癌(NSCLC)在17个国家731例既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者中，进行了随机双盲安慰剂对照实验BR.21，患者按2:1的比例随机接受每日一次厄洛替尼150mg或者安慰剂治疗，直到疾病进展或有不能接受的毒性反应。不计原因最常见的不良反应是皮疹(75%)和腹泻(54%)。多为1度或2度，无需中断用药即可处理。厄洛替尼治疗的患者3/4度的皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。厄洛替尼治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%。分别有6%和1%的患者因皮疹和腹泻需要减量。BR.21中出现皮疹的中位时间为8天，出现腹泻的中位时间为12天。在BR.21中，厄洛替尼治疗组有至少10%的患者发生不良事件，较安慰剂组高(≥3%)，NCI-CTC分级总结见表1。表中所列为申办者评估为厄洛替尼治疗相关的不良反应。表1：BR.21研究中厄洛替尼组发生率较安慰剂组高(≥3%)且发生率≥10%的不良事件厄洛替尼 N=485 安慰剂 N=242 NCI-CTC分级 任何 3度 4度 任何 3度 4度 药物不良反应名词 % % % % % % 有AE的总患者 99 40 22 96 36 22 感染和侵染 感染* 24 4 0 15 2 0 代谢和营养异常 食欲下降 52 8 1 38 5 2.5～5.0倍正常上限)分别为4%和5.0～20.0倍正常上限)。肝功能异常严重时要考虑剂量减量或暂停治疗(参见【用法用量】剂量调整)。胰腺癌接受100mg厄洛替尼+吉西他滨治疗的胰腺癌患者中最常见的不良反应是乏力、皮疹、恶心、食欲不振和腹泻。在厄洛替尼+吉西他滨治疗组中，接受治疗患者3/4度皮疹和腹泻的发生率各为5%，中位发生时间分别为10天和15天，各导致2%的患者进行减量治疗，不超过1%的患者停药。150mg组(23例)中特定的一些不良反应，包括皮疹的发生率更高，以至减量或者停药更加频繁。关键研究PA.3中，100mg厄洛替尼+吉西他滨治疗组至少10%的患者发生不良事件，不良反应发生率高于安慰剂+吉西他滨组(≥3%)，不良事件的NCI-CTC分级总结见表2。表中所列为申办者评估为厄洛替尼治疗相关的不良反应。表2：PA.3研究中100mg厄洛替尼+吉西他滨治疗组发生率≥10%且较安慰剂+吉西他滨治疗组高(≥3%)的不良事件厄洛替尼+吉西他滨1000mg/㎡IV，N=259 安慰剂+吉西他滨1000mg/㎡IV，N=256 NCI-CTC分级 任何 3度 4度 任何 3度 4度 药物不良反应名词 % % % % % % 疲劳 73 14 2 70 13 2 皮疹 69 5 0 30 1 0 恶心 60 7 0 58 7 0 食欲下降 52 6 <1 52 5 <1 腹泻 48 5 <1 36 2 0 腹痛 46 9 <1 45 12 <1 呕吐 42 7 <1 41 4 <1 体重下降 39 2 0 29 <1 0 感染* 39 13 3 30 9 2 浮肿 37 3 <1 36 2 <1 发热 36 3 0 30 4 0 便秘 31 3 1 34 5 1 骨痛 25 4 <1 23 2 0 呼吸困难 24 5 <1 23 5 0 口腔粘膜炎 22 <1 0 12 0 0 肌痛 21 1 0 20 <1 0 抑郁 19 2 0 14 <1 0 消化不良 17 <1 0 13 <1 0 咳嗽 16 0 0 11 0 0 眩晕 15 <1 0 13 0 <1 头痛 15 <1 0 10 0 0 失眠 15 <1 0 16 <1 0 脱发 14 0 0 11 0 0 焦虑 13 1 0 11 <1 0 神经病变 13 1 <1 10 <1 0 肠胃胀气 13 0 0 9 <1 0 寒战 12 0 0 9 0 0 * 严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、脓血症和蜂窝织炎。在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中10例患者发生深静脉血栓(发生率3.9%)。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生深静脉血栓(发生率1.2%)。3或4度血栓事件，包括深静脉血栓的总体发生率在两个治疗组中类似：厄洛替尼+吉西他滨组为11%，安慰剂+吉西他滨组为9%。厄洛替尼+吉西他滨组与安慰剂+吉西他滨组相比，3或4度血液学实验室毒性未见差异。在厄洛替尼+吉西他滨组中发生率在5%以下的严重不良事件(≥NCI-CTC3度)包括昏厥、心律不齐、肠梗阻、胰腺炎、溶血性贫血包括血小板减少引起的微血管溶血性贫血、心肌梗塞/心肌缺血、脑血管意外包括脑出血以及肾功能不全(见【注意事项】警告)。接受厄洛替尼+吉西他滨治疗的胰腺癌患者中观察到肝功能检查异常(包括ALT、AST和胆红素升高)。表3中列出了发生的NCI-CTC最严重级别的肝功能异常。如果肝功能变化严重的话应该考虑减少厄洛替尼的用量或者停药(见【用法用量】剂量调整部分)。表3：胰腺癌治疗患者的肝功能检查异常(最严重NCI-CTC分级)：100mg组厄洛替尼+吉西他滨1000mg/㎡IV，N=259 安慰剂+吉西他滨1000mg/㎡IV，N=256 NCI-CTC分级 2度 3度 4度 2度 3度 4度 胆红素 17% 10% <1% 11% 10% 3% ALT31% 13% <1% 22% 9% 0% AST 24% 10% <1% 19% 9% 0% 其他的观察资料(基于所有的临床研究数据)安全性资料来自800多例至少接收一剂150mg厄洛替尼单药治疗的患者，以及300多例接受厄洛替尼100或150mg联合吉西他滨治疗的患者。 以下的不良反应是在接受厄洛替尼150mg单药治疗或者厄洛替尼100mg或150mg与吉西联合治疗的患者中观察到的。以下的术语用于对不良反应的发生率进行分级：非常常见(≥1/10);常见(≥1/100，<1/10);不常见(≥1/1,000，<1/100);罕见(≥1/10,000，<1/1000);非常罕见(<1/10,000)，包括单个报告。非常常见的不良反应见表1和表2 ，其他频率的不良反应分类总结如下。胃肠道异常：在NSCLC试验和胰腺癌的联合用药试验中报道了常见的消化道出血，一些与同时服用华法令或者非甾体类抗炎药物有关(参见【注意事项】国际标准化比升高和出血可能部分)。这些报道包括消化器官溃疡出血(胃炎、胃与十二指肠溃疡)、咯血、便血、黑粪症以及可能的结肠炎出血(见【注意事项】)。肝功能异常：厄洛替尼的临床试验中经常观察到肝功能检查异常(包括ALT、AST、胆红素升高)，PA3研究中尤其常见。大部分为轻到中度，呈一过性或与肝转移有关。厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭(包括死亡)的罕见病例。致混淆因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。眼疾：角膜炎在厄洛替尼的临床试验中经常发生。结膜炎在胰腺癌的试验中经常发生。角膜溃疡非常罕见，为接受厄洛替尼治疗患者粘膜炎症的并发症。呼吸道、胸部和纵隔异常：厄洛替尼治疗NSCLC和其他进展性实体瘤时，有报道患者发生严重的间质性肺病(ILD)样事件包括死亡(见注意事项)。鼻衄在NSCLC和胰腺癌试验中均有报道。皮肤和皮下组织异常：皮肤干燥常见于胰腺癌的试验中。脱发常见于NSCLC的试验中。总体上，无论是单药治疗还是与吉西他滨联合使用，厄洛替尼的安全性在女性与男性之间以及年轻人与65岁以上老年人之间无显著差别，在白种人和亚洲患者之间也无差别(参见【注意事项】和【老年人用药】)。
【特殊人群】儿童注意事项：
未在儿童中进行厄洛替尼的有效性和安全性研究。不建议儿童使用厄洛替尼。
妊娠与哺乳期注意事项：
1.妊娠D类
2.未在妊娠妇女中进行厄洛替尼的充分、对照性研究。器官形成期当家兔厄洛替尼血浆药物浓度达到每日150mg给药时人血浆浓度的3倍时出现母体毒性导致胚胎朋台儿死亡和流产。雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受相当于150mg临床剂量的0.3或0.7倍剂量 (根据mg/m2计算) 的厄洛替尼可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。对人类的潜在危险性未知。生育期妇女服用厄洛替尼期间应避免妊娠。在治疗期间和治疗完成后至少2周应充分避孕。只有认为母亲的受益大于对胎儿的危害妊娠女性才能继续治疗。如果妊娠期间使用厄洛替尼，患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产。
3.不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因为许多药物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼对婴儿的影响尚未研究，建议妇女使用厄洛替尼时避免哺乳。
老人注意事项：
1.NSCLC维持治疗
参加随机NSCLC维持治疗试验的所有患者中，约66%的患者小于65岁，34%的患者等于或大于65岁。65岁以下患者总生存期的风险比为0.78 (95%CI:0.65，0.95) ，65岁或以上患者总生存期的风险比为0.88 (95%CI:0.68，1.15) 。
2.NSCLC二/三线治疗
参加NSCLC随机试验的总人群中，62%的患者小于65岁，而38%的患者为65岁以上。在两个年龄组中都可获得生存受益 (参见【临床试验】) 。
3.胰腺癌一线治疗
在胰腺癌试验中，53%的患者小于65岁，而47%的患者为65岁以上。年轻或老年患者之间未见有意义的安全性和药代动力学差异。因此推荐对老年患者不需要剂量调整。
1.仅在成人中进行了相互作用研究。2.体外研究发现，厄洛替尼是CYPIA1的强效抑制剂、CYP3A4和CYP2C8的中度抑制剂、UGTIA1诱导的葡萄苷酸化的强抑制剂。3.由于CYPIA1在人体组织中的表达十分有限，无从获得CYPlA1强抑制剂的生理学相关性。4.对葡萄苷酸化的抑制作用可能会导致与一些仅能通过该途径清除的UGTIA1底物类药物发生相互作用。对于UGTIA1表达水平较低或患有遗传葡萄苷酸化疾病 (如Gilbert疾病) 的患者，其血清胆红素浓度可能升高，必须慎用。5.厄洛替尼经肝脏代谢，主要通过CYP3A4，少量通过CYPIA2和肺同工酶CYPIA1。任何通过这些酶代谢的药物或者酶的抑制剂或诱导剂均有可能与厄洛替尼发生相互作用。6.CYP3A4强抑制剂可以降低厄洛替尼代谢，使其血药浓度升高。与单独使用厄洛替尼相比，酮康唑 (200mg每天2次服用5天) 通过抑制CYP3A4代谢活性导致厄洛替尼的AUC增加 (平均AUC增加86%) ，Cmax增加69%。厄洛替尼与CYP3A4和CYPIA2抑制剂环丙沙星合用时，厄洛替尼的AUC及Cmax分别增加39%和17%，活性代谢产物的AUC和Cmax分别约增加了60%和48%，目前还未明确该暴露增加的临床相关性。厄洛替尼慎与环丙沙星或强效CYPIA2抑制剂 (如氟伏沙明) 联用。因此，厄洛替尼与CYP3A4强抑制剂或结合的CYP3A4/CYPIA2抑制剂合用时应注意，一旦发现毒性作用，应当降低厄洛替尼剂量。7.CYP3A4强诱导剂可提高厄洛替尼的代谢，显著降低厄洛替尼的血药浓度。与单独使用厄洛替尼相比，给予150mg厄洛替尼后，利福平 (600mg每天1次服用7天) 通过诱导CYP3A4代谢活性导致厄洛替尼的平均AUC降低69%。8.若治疗前已使用或治疗中并用利福平，单剂给药450mg后厄洛替尼的平均AUC是未经利福平治疗时单剂给药150mg厄洛替尼后的57.5%。如可能，应选择其他不具强CYP3A4诱导性的药物治疗。对于需要采用厄洛替尼+强CYP3A4诱导剂 (如利福平) 治疗的患者，应在密切监控药物安全性情况下 (见【注意事项】) 考虑将剂量增至300mg，如能良好耐受2周以上，可考虑将剂量进一步增至450mg，同时密切监控药物安全性。此条件下未对更高的剂量进行研究。在与其它诱导剂，如苯妥英、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草 (St.JohnsWort) 合用时，暴露量可能也会降低，厄洛替尼与这些活性药物合用时应特别小心。可能的情况下，可以考虑使用其它无强效CYP3A4诱导活性的治疗药物。9.厄洛替尼预治疗或合用对典型的CYP3A4底物咪达唑仑和红霉素的清除率没有影响。因此，与其他CYP3A4底物清除间的显著相互作用也不可能发生。咪达唑仑口服利用度似乎降低了24%，但这并非CYP3A4活性的影响所致。在另一项临床试验中，厄洛替尼与CYP3A4/2C8底物紫杉醇合用，对其药代动力学无影响。因此与其它CYP3A4底物的清除可能也无显著相互作用。10.厄洛替尼的溶解度与pH值相关。pH值升高时，厄洛替尼的溶解度降低。改变上消化道pH值的药物可能会改变厄洛替尼的溶解度，进而影响其生物利用度。厄洛替尼与质子泵抑制剂奥美拉唑合用，厄洛替尼的AUC和Cmax分别降低了46%和61%。Tmax或半衰期无变化。厄洛替尼与300mgH2受体阻断药雷尼替丁合用时，厄洛替尼的AUC和Cmax分别降低33%和54%。因此，可能的情况下应当避免厄洛替尼与减少胃酸产生的药物合用。在与这些药物合用时增加厄洛替尼的剂量不太可能补偿暴露量的减少。然而，厄洛替尼与雷尼替丁间隔给药时 (雷尼替丁150mg每日两次，给药前2小时或给药后10小时给予厄洛替尼) ，厄洛替尼的AUC和Cmax分别只减少15%和17%。如果患者需要接受此类药物治疗，H2受体阻断药如雷尼替丁应当考虑并采取间隔给药。须在H2受体阻断药给药前2小时或给药后10小时给予厄洛替尼。11.厄洛替尼为P-糖蛋白活性底物转运体的底物，与Pgp抑制剂 (如环孢菌素和维拉帕米) 合用可能会改变厄洛替尼的分布和/或消除，目前尚不清楚该相互作用结果对毒性 (如CNS) 的影响，所以在此情况下应慎用。12.厄洛替尼会增加铂浓度。在一项临床研究中，厄洛替尼与卡铂和紫杉醇合并用药使总铂AUC0-48增加了10.6%。虽然该差异具有统计学显著意义，但认为该差异程度不具有临床相关性。在临床实践中，可能还存在一些其它导致卡铂暴露量增加的共同因素，如肾损伤。卡铂和紫杉醇对厄洛替尼的药代动力学无显著影响。13.卡培他滨可能会增加厄洛替尼的浓度。厄洛替尼与卡培他滨合用时，与另外一项厄洛替尼单药研究中的数据相比，厄洛替尼AUC出现统计学显著增加，Cmax值也出现临界意义的增加。厄洛替尼对卡培他滨的药代动力学无显著影响。14.本品与他汀类药物合用可能增加他汀类药物引起的肌病包括罕见的横纹肌溶解症的发生率。15.已知吸烟会诱导CYPIA1和CYPIA2，导致厄洛替尼暴露量减少50-60%，建议吸烟者戒烟 (见【用法用量】) 。
【存储方法】25℃保存。15-30℃之间亦可接受。药品应放于小孩接触不到处。
【生产信息】上海罗氏制药有限公司